Антибиотики ароматического ряда

Фармацевтический анализ антибиотиков производных нитрофенилалкиламинов

Из большого числа антибиотиков, являющихся ароматическими соединениями, в медицинской практике применяют хлорамфеникол, или левомицетин, обнаруженный впервые в 1947 г. в культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae. В 1949 г установлена его химическая структура и осуществлен синтез. Хлорамфеникол был первым антибиотиком, химический синтез которого внедрен в промышленном масштабе, в то время как большинство других антибиотиков получают биосинтезом. Этому в значительной степени способствовала сравнительно простая химическая структура хлорамфеникола он относится к числу производных n-нитробензола:

По химическому строению хлорамфеникол представляет собой n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3:

Молекула этого соединения включает два асимметрических атома углерода, поэтому возможно существование четырех пространственных изомеров: D-mpeo, L-mpeo, D-эритро, L-эритро. Трео- и эритро- изомеры отличаются пространственным расположением функциональных групп в молекуле:

Этот вид изомерии наблюдается также у эфедрина. Хлорамфеникол является трео-изомером, т.е. соответствует в отношении изомерии псевдоэфедрину.

По характеру конфигурации асимметрического атома углерода в положении 1 оптически активные соединения относят к D- и L-ряду. D-ряд составляют соединения, имеющие конфигурацию, подобную d-глицериновому альдегиду, а L-ряд — соответственно l-глицериновому альдегиду.

Оптическая активность зависит от конфигурации всех асимметрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду так и в L-ряду могут быть и левовращающие и правовращающие изомеры. Знак вращения плоскости поляризованного света (+) или (-) указывается в скобках после обозначения конфигурации.

Необходимо отметить, что удельное вращение раствора хлорамфеникола в этилацетате равно -25,5°. Однако его растворы в этаноле вращают плоскость поляризованного света вправо. Это свойство ФС рекомендует для подтверждения его подлинности.

Получают хлорамфеникол синтетическим путем, выделяя на определенных этапах синтеза необходимые изомеры. Из многочисленных исходных продуктов синтеза наиболее экономичен и доступен n-нитроацетофенон.

Вначале синтезируют так называемое основание хлорамфеникола (D, L-трео-1-n-нитрофенил-2-аминопропандиол-1,3).

Полученное «основание» разделяют на оптические антиподы последовательной кристаллизацией из водного раствора или с применением D-винной кислоты. Затем на D-(-)-трео-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и получают хлорамфеникол:

В медицинской практике применяют хлорамфеникол, хлорамфеникола стеарат, хлорамфеникола сукцинат натрия растворимый. Они представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Различить их можно по удельному вращению растворов. Хлорамфеникола стеарат отличается от хлорамфеникола отсутствием горького вкуса. Он практически нерастворим в воде.

Хлорамфеникола стеарат — Chloramphenicol Stearate.

Хлорамфеникола натрия сукцинат — Chloramphenicol Sodium Succinate.

Хлорамфеникол мало растворим в воде, эфире, хлороформе, растворим в этилацетате. В отличие от хлорамфеникола и его эфира стеарата, хлорамфеникола натрия сукцинат очень легко растворим в воде. В этаноле хлорамфеникол легко растворим, стеарат трудно растворим, натрия сукцинат — растворим. Хлорамфеникола натрия сукцинат практически нерастворим в эфире и хлороформе, хлорамфеникола стеарат легко растворим в хлороформе. Во всех указанных растворителях хлорамфеникола стеарат образует мутные растворы. Хлорамфеникола натрия сукцинат, являясь натриевой солью, Дает положительную реакцию на ион натрия.

Подлинность хлорамфеникола подтверждают по УФ-спектру 0,002%-ного водного раствора, который в области 220-400нм имеет максимум поглощения при 278 нм и минимум при 237 нм. ФС рекомендует устанавливать величину удельного показателя поглощения при длине волны 278 нм Водный 0,04%-ный раствор хлорамфеникола натрия сукцината в области 230-350 нм имеет один максимум поглощения при длине волны 276 нм. Для идентификации хлорамфеникола и хлорамфеникола натрия сукцината использованы вторые производные УФ-спектров поглощения, а также значения отношений оптических плотностей в максимумах и минимумах поглощения растворители вода, этанол.

Реакция гидролиза в щелочной среде лежит в основе испытания подлинности хлорамфеникола и его производных. При нагревании в течение 1-2 мин с 15%-ным раствором гидроксида натрия хлорамфеникол и хлорамфеникола стеарат приобретают желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. В отличие от хлорамфеникола стеарата хлорамфеникол при дальнейшем нагревании в щелочной среде образует кирпично-красный осадок аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3. Одновременно ощущается запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить наличие в молекуле хлорамфеникола нитрофенильного радикала, аминогруппы и ковалентно связанного атома хлора, поскольку при щелочном гидролизе образуется «основание» хлорамфеникола, переходящее в аци-форму, выделяются аммиак и натриевая соль глиоксиловой кислоты:

Хлорамфеникол, за счет наличия в молекуле спиртового гидроксила и вторичной алифатической аминогруппы может образовывать окрашенные комплексные соединения с солями тяжелых металлов. С раствором сульфата меди образуется синий осадок, который растворяется в н-бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет.

Хлорамфеникола натрия сукцинат идентифицируют также по остатку янтарной кислоты, в частности при нагревании с резорцином и концентрированной серной кислотой. Образуется желтый раствор, имеющий в УФ-свете желтовато-зеленую флуоресценцию. Если вместо резорцина взять гидрохинон, после охлаждения разбавить водой и смешать с бензолом, то его слой приобретает красную окраску.

Хлорамфеникола стеарат, являясь сложным эфиром, гидролизуется в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты при нагревании с образованием стеариновой кислоты, которая всплывает на поверхности в виде масляных капель, затвердевающих при охлаждении:

Известны многочисленные способы идентификации и количественного определения, основанные на предварительном гидрировании цинковой пылью в кислой среде нитрогруппы в молекуле хлорамфеникола до аминогруппы. Одновременно отщепляются атомы хлора:

Образовавщийся 1-n-аминофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с в-нафтолом, б-нафтиламином или другим амином или фенолом. Например, в результате азосочетания с в-нафтолом образуется азокраситель красного цвета.

Для идентификации лекарственных веществ, содержащих в молекуле нитрогруппу, используют также испытание, основанное на последовательном гидрировании цинком в хлороводородной кислоте до ароматического амина с последующей его конденсацией с n-диметиламинобензальдегидом до образования окрашенной соли основания Шиффа. Хлорамфеникол в этих условиях приобретает ярко-оранжевое окрашивание.

Читать еще:  Антибиотики при эндометрите у женщин

Наличие исходных и промежуточных продуктов синтеза в хлорамфениколе устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе хлороформ-метанол-вода (90:10:1). На хроматограмме допускается наличие на более трех посторонних пятен, каждое из которых не должно превышать пятно свидетеля по величине и интенсивности не более 0,5% каждой примеси.

В хлорамфеникола натрия сукцинате определяют содержание примеси свободного хлорамфеникола не более 5% методом диффузии в агар, устанавливая антимикробную активность. В хлорамфеникола стеарате количественно определяют примесь свободной стеариновой кислоты не более 3% методом нейтрализации по фенолфталеину.

Количественное определение хлорамфеникола по ФС выполняют нитритометрическим методом после предварительного гидрирования в кислой среде цинковой пылью:

Содержание хлорамфеникола определяют и обратным бромид-броматометрическим методом. Однако этому, как и вслучае нитритометрии, должна предшествовать стадия гидрирования нитрогруппы в аминогруппу с помошью цинковом пыли и хлороводородной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане. Остаток цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют избыток 0,1 М раствора броматакалия в присутствии бромидов. Количество непрореагировавшего титранта устанавливают с помощью йодида калия. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Количественное определение хлорамфеникола стеарата выполняют спектрофотометрическим методом в спиртовых растворах при длине волны 272 нм: он должен содержать 51-55% хлорамфеникола. Хлорамфеникола натрия сукцинат также определяют спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность 0,002%-ного водного раствора при длине волны 276 нм. Расчет количественного содержания выполняют относительно 0,002%-ного стандартного раствора, приготовленного из отвечающего требованиям ФС хлорамфеникола, оптическую плотность которого измеряют при той же длине волны. Содержание в нем хлорамфеникола должно быть 65,0-76,5%.

Реакция образования комплексного соединения хлорамфеникола с ионом меди (II) использована для прямого титрования хлорамфеникола 0,01 М раствором сульфата меди индикатор мурексид. Известны также аргентометрическое и меркуриметрическое определение хлорамфеникола по хлорид-иону, образующемуся после его окисления пероксидом водорода в щелочной среде. В результате этой реакции образуются две молекулы хлорида натрия. Хлорид-ион можно получить и при озолении хлорамфеникола в присутствии карбонатов натрия и калия.

Хлорамфеникол и его сложные эфиры хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре хлорамфеникол в склянках оранжевого стекла, а хлорамфеникола натрия сукцинат в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

Хлорамфеникол — антибиотик широкого спектра действия. Его применяют для лечения брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных инфекционных заболеваний. Он легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, сохраняя при этом свою активность. Это позволяет использовать хлорамфеникол для назначения внутрь обычно в дозах 0,5 г 3-4 раза в сутки. В детской практике применяют менее горький хлорамфеникола стеарат, который в желудочно-кишечном тракте постепенно гидролизуется с образованием хлорамфеникола. Показания для применения хлорамфеникола стеарата те же, но, поскольку он всасывается медленнее и содержит 51-55% хлорамфеникола, то дозы соответственно увеличивают в 2 раза. Хлорамфеникола натрия сукцинат применяют аналогично, но внутривенно, внутримышечно и подкожно 2-3 раза в сутки по 0,5-1,0 г в виде растворов для инъекций.

Антибиотики ароматического ряда

Левомицетин и синтомицин активны в отношении возбудителей оспы, дизентерии, брюшного н сыпного ти-фов, пневмонии, бруцеллеза и других бактериальных инфекций. В некоторых случаях (при передозировках) лечебный эффект левомицетина и синтомицина сопрово- ждается нежелательными побочными явлениями.

Левомицетин применяется при лечении брюшного тифа и паратифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, туляремии, гоно­реи, сыпного тифа и других заболеваний, вызываемых вируса­ми. При длительном применении левомицетина могут возник­нуть грибковые поражения кожи и слизистых оболочек полости рта, зева (кандидамикоз), кожные сыпи, дерматиты.

т Синтомицин обладает мощным антибиотическим действием. Синтомицин непосредственно воздействует на процесс образования белковых структур внутри клетки бактерий, снижая скорость транспортировки аминокислот к звеньям липидных цепей, за счет чего происходит нарушение белкового синтеза. Активен Синтомицин по отношению к возбудителям гнойных, кишечных бактерий и менингококковой инфекции. Однако данный препарат не предназначается для подавления анаэробных, кислотоустойчивых бактерий, отдельных штаммов стафилококков, грибов и простейших микроорганизмов.

Тетрациклины

Тетрациклины являются одним из ранних классов АМП, первые тетрациклины были получены в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными НР, которые свойственны этим препаратам, их применение ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.

Механизм действия Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.

Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина — в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 1-3 ч после приема внутрь. При в/в введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.

Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в СМЖ составляют 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 раз выше, чем в крови. Тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.

Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и ЖКТ, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вообще.

Читать еще:  Бак посев на чувствительность к антибиотикам

Показания

Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит).

Боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф).

Риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф).

Бактериальные зоонозы: бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия (в двух последних случаях — в сочетании со стрептомицином или гентамицином).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.

Кишечные инфекции: холера, иерсиниоз.

Гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении — в сочетании с β-лактамами, аминогликозидами, метронидазолом).

Раневая инфекция после укусов животных.

ИППП: сифилис (при аллергии к пенициллину), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема.

Антибиотики ароматического ряда — производные нитрофенилалкиламинов (группа левомицетина)

Как было установлено, левомицетин представляет собой D-(-)-mpeo-l-n- нитрофенил-2-дихлорацетиламино-пропандиол-1,3.

Левомицетин относится к D-ряду как и конфигурационный стандарт D-гли- цериновый альдегид:

Левомицетин, обладая оптической активностью, является левовращающим (-)-изомером. Поскольку в молекуле левомицетина два асимметрических атома углерода — (обозначены звездочками) — возможно существование диасте- реомеров: эритро- и трео-

V

Энантиомеры

Как видно, в трео-изомерах заместители у асимметричных атомов углерода находятся по разную сторону углеродной цепи, а в эритро-изомерах — по одну сторону.

Все четыре изомера отличаются по своей физиологической активности:

эритро-формы представляют собой токсичные вещества;

L-(+)-mpeo-изомер правовращающий антипод левомицетина — физиологически неактивен;

смесь D-(-)- и L-(+)-mpeo-изомеров известна под названием синтомицина.

В медицинской практике нашли также применение эфиры: левомицетина стеарат и левомицетина сукцинат растворимый:

Получение. Впервые антибиотик был выделен из культуры Streptomyces venezuelae в середине XX в. Это первый антибиотик, для которого в промышленность был внедрен не биологический, а химический синтез. Исходным реагентом для синтеза является я-нитроацетофенон.

Присутствие алифатической аминогруппы и спиртового гидроксила объясняет возможность образования окрашенных комплексных соединений с солями тяжелых металлов.

Находящаяся в молекуле левомицетина нитрогруппа может быть восстановлена цинковой пылью в кислой среде до аминогруппы. Образующееся ами- носоединение диазотируют и превращают в азокраситель в результате реакции азосочетания, например с р-нафтолом:

02N—( У^С—С-СН2ОН + 5Zn + 4H2S04 —- ОН Н

— H2N—( У^С—С-СН2ОН + ZnCl2 + ZnS04 + 2Н20

H2N—( Y^C—С-СН2ОН + NaN02 + 2НС1 —

Н HN-C-СНз

с—С-СН2ОН + NaCl + Н20

о

+ N=N—( Y-*C—С-СН2ОН + NaOH —*■

Н HN-C-СНз

С—С-СН2ОН + NaCl + Н20 II

Для определения аминопроизводного левомицетина можно использовать любую реакцию, применяемую для амидов сульфаниловой кислоты (см. гл. 9). Так, при реакции конденсации с альдегидами образуется продукт, окрашенный в желто-оранжевый цвет (основание Шиффа):

Подлинность левомицетина может быть определена физико-химическими методами: методом инфракрасной спектрометрии или хроматографически.

Определение примесей. Хлорамфеникол, используемый для приготовления инъекционных форм, должен быть протестирован на содержание бактериальных эндотоксинов.

Количественное определение. Для количественного определения левомицетина используют спектрофотометрию в ультрафиолетовой области (спиртовые растворы, А.тах = 272 нм).

Возможно применение броматометрии (бромирование ароматического ядра), фотоколориметрии (образование азокрасителя после восстановления нитрогруппы). Кроме того, после восстановления нитрогруппы может быть применен метод нитритометрии.

Для эфиров левомицетина возможно фотоколориметрическое определение в виде окрашенных гидроксаматов железа.

Хлорамфеникол содержит не менее 97,0 и не более 103,0 % основного вещества.

Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве лекарственного вещества и возможных лекарственных форм:

бел. крист. пор. со слаб. желтов-зел. отт. кр. пор., б/з , горьк. вкуса, м.р. в воде, л.р, в спирте.

Антибиотик ароматического ряда. Производное хлорамфеникола. Сп. Б

Применяется от брюшного тифа, бруцеллёза, сальманелиоза, гангрены, пневмонии

Мол-ла левомецетина включ. 2 асимметричных атома углерода, п/э возможно существование 4 простых изомеров : Д-трео, α-трео, Д-эритро, α-эритро.

Подлинность (чистота):

1. опт. акт-ть – исп. коэф. уд-го вращения. Активно поглощает свет и имеет

2. температура плавления

3. спектрофотометрия при λ=278 нм

4. кислотность (добавляют спирт, нейтрализованный по ФФ, перемешивают, фильтруют – должна появлятся розовая окраска после одной капли 0,1 М NaOH).

5. ТБ пост. примеси ТСХ не более 3х дополнительных пятен. Сульфатная зола, тяжелые металлы – в субстанции и ЛФ.

Содержит функциональные гр: Ar нитрогруппу, ковалентно связанный Hal, спиртовый гидроксил

Качественные реакции:

1. Гидролиз в щелочной среде.

Осадок отфильтровывают, затем:

NaCl + AgNO3 AgCl¯ + NaNO3

2. Раствор левомицетина в спирте вращает плоскость поляризации света влево

3. Таб, капсулы: УФ СФМ при 230-250 нм.

1. Образование медного комплекса.

2. Образование азокрасителя с бета-нафтолом после восстановления аминогруппы цинков в кислой среде

Количественное определение:

а. Нитритометрия (после восстановления NH2 группы).

Навеску + HCl + Zn – охлаждают, титруют NaNO2 с KBr. Индикатор – йод-крахмальная бумага.

2 KI + 2NaNO2 + 4HCl à I2 + 2NO + 2NaCl + 2KCl + 2H2O f=1

б. УФ СФМ в водном растворе.

1. Куприметрия прямая. Мурексидная индикаторная смесь. Титрант: CuSO4. Титруют до перехода окраски от фиолетово к коричнево-красной. f=2.

2 Левомицетина + CuSO4 à (Левомицетин)2Cu + H2SO4

2. Косвенная йодометрия.

2Левомицетина + CuSO4 + 4NaOH à (Левомицетин) 2Cu + Na2SO4 + 4H2O

CuSO4изб + 2NaOH à Cu(OH)2¯ + Na2SO4 (отфильтровывают осадок)

(Левомицетин)2Cu + H2SO4 разб à 2Левомицетина + CuSO4

2CuSO4 + 4KI à Cu2I2 + 2K2SO4 + I2

I2 + 2Na2S2O3 à 2NaI + Na2S4O6

, F=2

3. Аргентометрия по Фольгарду.

Левомицетин + H2O2 + 2 NaOH à 2 NaCl + …

Минерализуют при кипячении в течении 1 часа; затем подкисляют HNO3, добавляют избыток AgNO3. Титруют роданидом аммония с индикатором квасцами. F=1/2

4. Меркуриметрия. Минерализация таким же образом, подкисляют HNO3, титруют нитратом ртути 2 с дифенилкарбазоном. Фактор=1/2

5. УФ СФМ в составе комплексных ЛФ (РСО готовят из субстанции левомицетина).

Читать еще:  Антибиотик для глаз мазь

6. ФЭК по реакции азосочетания.

Хранение: Список Б (сильнодействующее), ХУТ оранжевого стекла в темном сухом месте.

Лек. формы: таблетки 0,25 и 0,5; капс. с лев-м 0,25 и 0,5; гл. капли 0,25% на изотонич. р-ре NaCl либо 2% бром. к-ты

93.79.221.197 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

ПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА Левомицетин (хлорамфеникол)

Антибиотики, относящиеся к этой группе, являются в ос­новном производными бензола. Одним из представителей та­ких антибиотиков является хлорамфеникол (хлоромицетин) -■ природный антибиотик и его синтетический аналог левомице-

Левомицетин (хлорамфеникол) ^aevomycetinum (Chloramphenicolum)

Хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом, Act. venezuelae.

Штамм этого продуцента был впервые выделен из почв Ве­несуэлы (1947), откуда он и получил свое название.

Хлорамфеникол — антибиотик широкого спектра действия. Он действует не только против грамположительных ихрамотри-цательных бактерий, но и риккетсий, вызывающих заболевания, которые не поддавались воздействию ранее известных антибио­тиков и других лекарственных средств — брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холера и др.

Такой широкий диапазон действия антибиотика привлек к нему большое внимание исследователей и в течение двух лет было не только изучено его химическое строение, но и осущест­влен синтез (1949, США).

Почти одновременно в Советском Союзе академик М. М. Шемякин с группой сотрудников провели большую рабо­ту по синтезу аналогов хлорамфеникола и изучению связи меж­ду его строением и антибиотическим действием.

При этом оказалось, что биологическая активность хлорам^ феникола находится в очень большой зависимости от простран­ственной конфигурации молекулы.

С помощью спектрального анализа была установлена при­надлежность хлорамфеникола к производным /г-замещенных: нитробензолов.

При гидролизе хлорамфеникола получается соединение, со* держащее аминогруппу — основание хлорамфеникола (I) и ди—хлоруксусная кислота (Н):

При конденсации полученных продуктов снова получается хлорамфеникол (III), молекула которого структурно изобража­ется следующим образом.

Хлорамфеникол имеет 2 асимметрических атома углерода, поэтому возможно существование’ четырех стереоизомеров или двух пар антиподов: D (-) и L ( + ) треоизомера (со строением транс) и D (-) и L ( + ) эритроизомера (со строением цис 1 ). Отличаются они пространственным расположением ОН- и Н-групп у первого углеродного атома боковой цепи.

Оба изомера эритроформы очень токсичны и в медицине не применяются.

После установления химического строения хлорамфеникола был осуществлен его синтез сначала американскими исследо­вателями (1949), а затем советскими (1980).

Это был первый химический синтез антибиотика, получаемо­го в промышленных масштабах, и до сих пор это один из не­многих антибиотиков, получаемый путем химического синтеза.

При химическом синтезе получается рацемический препарат, т. е. соединение, содержащее L ( + ) трео- и D-(-) треоформы хлорамфеникола. Рацемический препарат, синтезированный со­ветскими химиками, был назван синтомицином, из которого за­тем был выделен его левовращающий изомер D-(-)-треофор-ма, который был назван левомицетином.

Синтомицин обладает 50% биологической активности лево-мицетина и в настоящее время в медицине не применяется.

Фармакопейными препаратами являются левомицетин и ле-вомицетина с^еарат.

Левомицетик представляет собой белый или белый со сла­бым желтовато-хеленоватым оттенком кристаллический поро­шок без запаха, Горького вкуса. Препарат мало растворим в воде, легко в спирте^ нерастворим в хлороформе.

Для подтверждения подлинности препарата ГФ X рекомен­дует реакцию со щелочью при нагревании, при этом появляется сначала желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем на­гревании в красно-оранжевое. При кипячении раствора окрас­ка усиливается, выпадает осадок кирпично-красного цвета, об­условленный образованием азобензойной кислоты. Кроме того, образуются n-нитробензальдегид и n-нитробензиловый спирт.

После отделения осадка в фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяется ион С1

путем добавления раствора ни­трата серебра.

При кипячении препарата со щелочью дихлоруксусная кис­лота отщепляет хлор, который в щелочной среде образует хло­рид натрия, последний и дает с раствором нитрата серебра бе­лый творожистый осадок хлорида серебра.

Левомицетин является оптически деятельным соединением, поэтому для него характерно удельное вращение, которое долж­но быть от +18 до i+21° (5% раствор в 95% спирте). Следует отметить, что раствор препарата в этилацетате вращает плос­кость поляризованного луча влево, а спиртовой раствор — вправо.

Для подтверждения подлинности левомицетина можно при­вести и другие реакции, например, реакцию, основанную на восстановлении левомицетина до аминопроизводного. Послед-

нее диазотируется и сочетается в щелочной среде с ^-нафтолом с образованием азокрасителя красного цвета.

Количественное содержание левомицетина в препарате ГФХ рекомендует проводить методом нитритометрии после восста­новления (при нагревании) нитрогруппы цинковой пылью в присутствии хлороводородной кислоты (см. «Амиды сульфани-ловой кислоты»).

Предложены и другие методы определения, основанные на химических свойствах препарата: броматометрия (бромируется ароматическое ядро), колориметрия (основана на образовании азокрасителей после восстановления нитрогруппы), аргентомет-рия (определение иона хлора после щелочного гидролиза). Из физико-химических методов могут быть использованы спектро-фотометрия и поляриметрия.

Левомицетин применяется при лечении брюшного тифа и паратифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, туляремии, гоно­реи, сыпного тифа и других заболеваний, вызываемых вируса­ми. При длительном применении левомицетина могут возник­нуть грибковые поражения кожи и слизистых оболочек полости рта, зева (кандидамикоз), кожные сыпи, дерматиты.

Назначается левомицетин внутрь. Выпускается в порошке, таблетках, покрытых оболочкой, капсулах, в виде свечей и 1% мази.

Недостатком левомицетина является его горький вкус, что ограничивает его применение, например в детской практике. Это отрицательное свойство левомицетина можно устранить преобразованием антибиотика в различные эфиры. Получены эфиры левомицетина с угольной, серной, пальмитиновой, стеа­риновой, янтарной и другими кислотами.

Из них применяется в медицине и является фармакопейным препаратом левомицетина стеарат.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector